Ángel Concha López, especialista en Anatomía Patológica del Hospital San Rafael y miembro del Tribunal del Premio Rafael Hervada.
El doctor Ángel Concha López es jefe del Servicio de Anatomía Patológica del CHUAC, director científico del biobanco del Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (Inibic) y patólogo en el Hospital San Rafael. Aspira a convertir el San Rafael en un buque insignia en inmunología dentro del ámbito privado gallego. Este año el doctor Concha es vocal del Tribunal del XXVI Premio Rafael Hervada que acaba de convocar la Fundación San Rafael. Especialista en Anatomía Patológica y Doctorado en Biología Molecular e Inmunología, el doctor Concha concibe la investigación como un área sustancial en la medicina asistencial y es crítico con algunas “modas” en este campo.
Al también creador del primer banco de líneas celulares embrionarias de España, el Banco Andaluz de Células Madre, le apasiona la investigación de la inmunovigilancia del cáncer y se nota. En esta entrevista deja claro que veremos la cura del cáncer, pero advierte de la dureza de la batalla. La ciencia avanza con instrumentos propios de la estrategia militar. Sin embargo, el enemigo, el cáncer, es un ejército muy bien organizado, incansable y con una impresionante capacidad de rearme y supervivencia.
-El Premio Rafael Hervada de este año tiene como tema «Traslación de la medicina de precisión a la práctica clínica». ¿Qué significado tiene?
-La medicina de precisión es un concepto nuevo, moderno, que está de moda. Pero viene heredado de diferentes situaciones previas. Básicamente significa que nosotros podemos tener una estratégica terapéutica, un fármaco, dirigida específicamente contra una alteración molecular que causa la enfermedad. Por eso se llama de precisión. Fundamentalmente se aplica a las enfermedades oncológicas, aunque es útil en reumatología, neurología, psiquiatría u otras disciplinas. El cáncer es una de las principales causas de muerte en la población y esto explica que haya experimentado un mayor crecimiento en investigación molecular, pero existen tratamientos diana para muchas enfermedades.
Medicina de precisión, un camino de avances
-Dice que es un tema moderno, pero heredado de situaciones previas…
-La medicina de precisión ha llegado para quedarse, pero no ha salido de la nada. Cuando era estudiante, se recurría al diagnóstico ex juvantibus: Un médico administraba un tratamiento para la enfermedad que creía que tenía el paciente y si funcionaba bien, el diagnóstico era correcto. Si no, estaba equivocado y había que cambiar la orientación. Luego pasamos a la medicina basada en la evidencia. Se diagnosticaba en función de los criterios diagnósticos contrastados y se trataba según la evidencia científica. En la actualidad, la secuenciación del genoma y las nuevas técnicas de biología molecular que han revolucionado todo esto.
-Una revolución con muchos padres, ¿no?
-Sí. En los años 80 hubo una revolución tecnológica que para mí ha sido fundamental para el avance de la medicina. Milstein y Köhler recibieron el Premio Nobel de Medicina en 1984 por haber sintetizado los hibridomas mediante técnicas celulares. Son tumores híbridos de células plasmáticas que generan anticuerpos. Estos anticuerpos son monoclonales, porque son muy específicos. Fue una gran contribución científica porque los anticuerpos son más específicos y los patólogos seguimos utilizándolos todos los días para el diagnóstico. Además, se modificaron para usarlos terapéuticamente e inyectarlos en vena. Ese fue el primer paso para la medicina de precisión…
Una ciencia no tan moderna
¿Así que el primer paso se dio hace casi 40 años?
-Sí. También en esa época Sanger descubrió el método de secuenciación del ADN que lleva su nombre y dio lugar a las técnicas modernas de secuenciación del genoma. Luego Mullis, estudiando una especie de organismos marinos, termófilos, descubrió una polimerasa, una enzima que podía replicar el ADN a alta temperatura. Esto sirvió para dar lugar a la técnica de biología molecular más empleada y más universal que hay: La PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Además, Southern ideó las técnicas de fragmentación del ADN. Y a esto hay que sumarle los avances de Zur Hausen. Él asoció el virus oncogénico al cáncer; en este caso, fue el virus del papiloma humano al cáncer del cuello de útero. Todos estos avances se utilizan diariamente en los hospitales para el diagnóstico molecular y para la medicina de precisión.
-¿Por qué se considera tan moderna entonces?
-La medicina de precisión no es tan moderna. Siempre ha habido parcelas de la medicina que han sido muy de precisión. Por ejemplo, los microbiólogos hacían cultivos de las bacterias y luego estudiaban qué tipo de antibiótico las atacaba mejor. Los patólogos siempre hemos intentado hacer diagnósticos muy precisos, distinguir los tipos y subtipos de cáncer. Sabíamos que clasificando bien podríamos tener casi un tratamiento específico para cada tumor. No había un fármaco directo contra una mutación concreta, pero la medicina de precisión existía.
La importancia de la secuenciación del genona
-Cada vez ha sido más de precisión.
-Exacto. Ahora sí, con la secuenciación del genoma y todas las técnicas moleculares podemos describir qué mutaciones tienen determinados tipos de cáncer. Y también tratarlas con fármacos que, o bien, ya tenemos o podemos desarrollar. Por eso siempre se ha dicho que no hay un cáncer. No todos son iguales; dentro de los de mama o pulmón hay distintos tipos, más o menos agresivos, y subtipos. Estos subtipos vienen determinados por perfiles moleculares distintos.
-¿Y eso qué supone?
-Hay dos fenómenos muy interesantes y enemigos de la medicina de precisión: La heterogeneidad y la plasticidad tumoral. La heterogeneidad supone que, aunque al microscopio, el tumor parezca igual, por áreas, regiones o célula a célula es distinto. Es como un cuadro; de lejos ves una zona gris y si te acercas, hay blancos y negros. Son heterogéneos microscópica y molecularmente, así que, si aplicamos una terapia diana-específica contra unas células, otras se escapan. El segundo problema es que los tumores son organismos vivos, como las bacterias aprenden a ser resistentes y defenderse. El cáncer es un proceso muy bien planificado, con células que hacen lo que sea para sobrevivir. Se enmascaran, disimulan, se alteran, adquieren hábitos, los cambian… Aunque tengamos medicamentos específicos contra ciertas mutaciones, durante la enfermedad las células pueden crear nuevas para que pierdan efectividad.
El cáncer, un ejército inteligente
-¿El tratamiento pueden causar mutaciones?
-Sí, claro. Hay mecanismos impresionantes. Unos son mutaciones; en el ADN se produce una mutación de resistencia. Otros son más dinámicos. La célula está viva y crea una especie de esfera con receptores en la superficie. Nosotros utilizamos tratamientos contra esos receptores, que actúan como misiles para derribar edificios de la superficie celular y las células reaccionan y esconden esos edificios para que los misiles pasen de largo.
-¡Un ejército muy inteligente el del cáncer!
-Sí, es un proceso inteligente. Por eso, la medicina de precisión va avanzando, pero el cáncer no se queda atrás.
El cáncer de mama abrió el camino
-¿Cómo empezó la medicina de precisión tal y como hoy la entendemos?
–Dennis Slamon descubrió que un oncogén ya famoso, el HER-2, estaba activado en un 18-20% de los cánceres de mama. El laboratorio Genentec obtuvo un anticuerpo monoclonal humanizado que reconocía la molécula HER-2. Si la célula cancerosa expresa en la superficie la molécula HER-2, este anticuerpo, que se inyecta en la paciente y se usa con éxito (Trastuzumab), va contra la célula y la mata. Este fármaco fue una revolución porque abrió un campo de tratamiento para todas las pacientes con cáncer de mama con activación de HER-2. Fue el germen de la medicina de precisión. De ahí han salido otros fármacos con mayor efecto terapéutico. Combinan este anticuerpo con un fármaco quimioterápico y la molécula quimioterápica explota dentro de la célula, por así decirlo.
-¿Como una granada?
-Como un caballo troyano. Ahora hay anticuerpos contra dos moléculas diferentes, hay estrategias increíbles. Parece ciencia-ficción, pero son cosas que se están aplicando o se van a aplicar. El otro día leí que, en lugar de anticuerpos, moléculas complejas, se estudia usar péptidos, moléculas muy pequeñas con especificidad para tres receptores distintos asociados a una molécula de quimioterapia. Una célula puede reaccionar al ataque de un receptor y mutar otro, pero es difícil que tres receptores muten a la vez. No le da tiempo.
Vencer al cáncer
-¿Cuáles son los retos de futuro?
-Quizás curar el cáncer, que ya se está logrando en algunos tipos. Pero donde no se pueda curar, alcanzar el nivel del SIDA, por ejemplo. Antes era una enfermedad mortal y ahora puede cronificarse. Las personas enfermas pueden vivir bien durante muchos años, como una persona sana.
-¿Este es un deseo o realmente estamos cerca?
-Sí estamos cerca. Pero no podemos crear falsas expectativas y decepcionar. Un estudio pequeño lleva 4 o 5 años. Como hemos visto, no es tan sencillo como acabar con una mutación y lograr la cura definitiva. Hay tumores para los que no hemos encontrado dianas terapéuticas y el tratamiento apenas ha variado. Pero hay grandes avances, como en los mielomas, que hace unos años tenían un diagnóstico fatal. Hoy en día, hay enfermos con esta neoplasia hematológica que viven mucho y muy bien. También se ha avanzado en oncología con el diagnóstico precoz.
Nuevos avances en detección precoz
-Le iba a preguntar por eso ahora mismo.
-Ha ocurrido en mama y ahora viene una campaña de diagnóstico molecular de papiloma virus, y con la vacunas. También hay diagnóstico precoz de cáncer de colon, que está siendo un éxito. Permite ver lesiones muy incipientes y extirparlas antes de que produzcan cáncer. Tenemos muchos frentes abiertos: el diagnóstico precoz, las vacunas… Y ante el cáncer establecido, estamos avanzando. Eso no significa que tener un cáncer no siga siendo una mala noticia y que no haya pacientes que fallezcan. Pero allí donde empezó la medicina de precisión, el cáncer de mama, hemos avanzado mucho en tasas de curación y en el periodo libre de enfermedad.
-¿Se investiga mucho en medicina de precisión o está un poco de moda?
-Deberíamos investigar más y mejor. La asistencia, la investigación, la docencia y la gestión son las cuatro caras de una pirámide. La asistencia es importante, a la gente hay que curarla pero sirve para curar hoy. La docencia, para que otros me curen mañana; la investigación, para que mañana y pasado tengamos herramientas más efectivas para curar. Y la gestión sirve para que hoy, mañana y pasado tengamos dinero para hacerlo todo. Investigar cuando eres un médico asistencial es una heroicidad que depende del esfuerzo personal. Necesitamos profesionalizar la investigación en los hospitales de España, impulsar equipos con gente joven y también sénior a los que por supuesto se exija resultados. Es importante hacer un plan de investigación que marque las líneas prioritarias, y que no haya áreas que queden huérfanas. En España hay un nivel científico altísimo, la pena es que no se pueda aprovechar mejor.
Conocimiento en inmunopatología
¿La inmunoterapia es la máxima expresión de la medicina de precisión?
-La inmunopatología es una herramienta diagnóstica y terapéutica magnífica y creo que acabaremos venciendo el cáncer. Y me alegro de que me haga esa pregunta (se ríe). Hice la tesis con mi maestro, Federico Garrido, una autoridad mundial en inmunología del cáncer. La última vez que fui a verlo le dije que con esto de la moda de la inmunoterapia había llegado su momento porque él defendía la inmunología del cáncer desde siempre. Y me dijo: “La gente cree en los fármacos, pero no en la inmunología del cáncer, en la inmunovigilancia”, la lucha del sistema inmune contra el cáncer. Ahora, por ejemplo, interesa la expresión de PD-1 y PDL-1 en el cáncer, cuando hay otras alteraciones moleculares que pueden ser más sensibles a la inmunoterapia, como son las mutaciones de la Beta.2. Microglobulina y que yo ya comentaba en mi tesis. Queda mucho conocimiento por descubrir y, sobre todo, por transmitir a la clínica para seleccionar mejor a los pacientes con inmunoterapia.
-Si vamos a asistir a la cura del cáncer, ¿cuál es el reto que le gustaría cumplir?
-Tengo muchos deseos, me preocupan mucho las enfermedades neurológicas y las psiquiátricas por el componente personal y social que conllevan, que son terribles, pero mi espinita es la enfermedad infantil. He pedido ayudas a diferentes fundaciones para investigar sobre el cáncer infantil, que es terrible, pero tiene una pequeña ventaja molecular. En un adulto el cáncer puede estar originado por diversos carcinógenos, tiene muchísimas mutaciones. Sólo en cáncer de pulmón puede haber 140 o 150, pero el cáncer infantil está asociado a bastantes menos mutaciones. Sería mucho más fácil, por tanto, actuar con medicina de precisión ahí. Afortunadamente, el cáncer infantil es raro, y por ser raro, se investiga poco. Me gustaría investigarlo aquí. En A Coruña deberíamos apostar por crear una unidad de cáncer infantil con investigación traslacional para encontrar fármacos diana-específicos, como por ejemplo, contra los sarcomas infantiles.
